2019年9月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了潘巍峻研究組題為“Endothelial CDS2 Deficiency Causes VEGFA-mediated Vascular Regression and Tumor Inhibition”的研究論文，該工作首次揭示了VEGFA (Vascular endothelial growth factor-A)信號(hào)通路的功能存在兩面性，即，VEGFA既可以促進(jìn)血管新生也可以誘導(dǎo)血管退化，這一過程受CDS2 (CDP-diacylglycerol synthetase-2)控制的磷脂酰肌醇代謝循環(huán)調(diào)控。內(nèi)皮細(xì)胞CDS2缺失能夠?qū)EGFA信號(hào)通路的功能從促進(jìn)血管新生轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)血管退化，并通過腫瘤自身分泌的VEGFA達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。
內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)信號(hào)刺激對(duì)血管形態(tài)、穩(wěn)態(tài)和功能的調(diào)控至關(guān)重要。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A (VEGFA)自20世紀(jì)80年代被鑒定以來，其主要功能之一便是促進(jìn)血管生長(zhǎng)。該研究在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)，在VEGFA刺激條件下，cds2基因突變胚胎的血管能夠發(fā)生血管退化。斑馬魚活體成像技術(shù)表明，cds2突變體的內(nèi)皮細(xì)胞受VEGFA刺激能夠通過逆向遷移和細(xì)胞凋亡來誘導(dǎo)血管退化。小鼠視網(wǎng)膜血管和植入腫瘤血管模型進(jìn)一步證實(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞CDS2缺失能夠誘導(dǎo)VEGFA介導(dǎo)的血管退化。在小鼠腫瘤模型中，內(nèi)皮細(xì)胞CDS2敲除能夠抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，造成缺氧，誘導(dǎo)腫瘤分泌更多VEGFA，這反而能夠引起腫瘤血管退化并抑制腫瘤生長(zhǎng)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在CDS2缺失條件下，VEGFA刺激減少了磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的生成，隨后阻斷了磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的產(chǎn)生并引起FOXO1 (Forkhead box protein O1)激活依賴的血管退化。
綜上所述，該研究首次發(fā)現(xiàn)了VEGFA信號(hào)通路能夠誘導(dǎo)血管退化，揭示了CDS2依賴的磷脂酰肌醇代謝環(huán)路及PIP3/FOXO1信號(hào)通路對(duì)血管變構(gòu)的重要性，并表明靶向內(nèi)皮細(xì)胞CDS2是一個(gè)有效的抗腫瘤血管策略。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生趙穩(wěn)操、曹樂和上海第九人民醫(yī)院應(yīng)涵汝博士為該論文第一作者，潘巍峻研究員為通訊作者。該工作得到了耶魯大學(xué)吳殿青教授、中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所李林院士、中山大學(xué)李旭日教授、浙江大學(xué)余路陽教授、上海第九人民醫(yī)院林曉曦教授、華東師范大學(xué)鐘濤教授、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員和唐蕓棋研究員的支持和幫助。
該成果得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目和科研設(shè)備開發(fā)項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0229-5
圖示：VEGFA誘導(dǎo)CDS2缺失的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生血管退化的機(jī)制模式圖
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