2021年3月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research在線發(fā)表了中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組題為“Integrated Screens Identify CDK1 as a Therapeutic Target in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors”的最新研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)CDK1是伊馬替尼耐藥胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的進(jìn)攻弱點(diǎn)，闡明CDK1細(xì)胞周期外的新功能，為克服伊馬替尼耐藥提供了新的策略及臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
以伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）為代表的靶向KIT/PDGFRA激酶抑制劑的臨床應(yīng)用使GIST病人的5年生存率已由2000年的15%提高到當(dāng)前的65%，這一重大進(jìn)展得益于KIT/PDGFRA驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)的靶向治療，但幾乎所有病人最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性，耐藥后如何治療一直是GIST基礎(chǔ)和臨床研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生蘆曉晶、龐裕智、劉曉筱等在王躍祥研究員指導(dǎo)下，建立了一系列激酶抑制劑敏感/耐藥的GIST模型，通過全基因組系統(tǒng)篩選伊馬替尼耐藥GIST的潛在進(jìn)攻弱點(diǎn)，CDK1位于所有必需基因的前2位。對(duì)晚期和早期GIST的多組學(xué)測(cè)序數(shù)據(jù)分析，在三個(gè)中國(guó)GIST隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了CDK1在約30%的晚期GIST中高表達(dá)，在早期GIST中幾乎不表達(dá)。體內(nèi)、體外功能實(shí)驗(yàn)證明CDK1高表達(dá)的GIST呈現(xiàn)CDK1依賴，敲除CDK1抑制體內(nèi)體外細(xì)胞生長(zhǎng)和成瘤，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和衰老。分子機(jī)制上，激酶CDK1直接結(jié)合其底物AKT（通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選獲得）并磷酸化473位絲氨酸和308位酪氨酸，從而促進(jìn)GIST的增殖和進(jìn)展，該分子機(jī)制也解釋了晚期GIST中AKT高度磷酸化的原因。CDK1的小分子抑制劑RO-3306在CDK1高表達(dá)的GIST中顯著抑制細(xì)胞增殖，而對(duì)CDK1不表達(dá)的GIST細(xì)胞則無(wú)影響。在伊馬替尼耐藥的PDX小鼠模型中，CDK1抑制劑顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，證明CDK1抑制劑具有抗伊馬替尼耐藥GIST的活性。該研究首次證明CDK1是伊馬替尼耐藥GIST的進(jìn)攻弱點(diǎn)，闡明CDK1細(xì)胞周期外的新功能及底物，提出CDK1驅(qū)動(dòng)GIST的治療策略，為克服伊馬替尼耐藥提供了新的策略及臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生蘆曉晶、龐裕智、劉曉筱及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院普外科曹暉主任為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究也得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科屠霖博士和病理科沈艷瑩博士以及我國(guó)臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jen-Chieh Lee教授的大力支持。此課題研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目等的支持，也得到了上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖：CDK1是伊馬替尼耐藥GIST的進(jìn)攻弱點(diǎn)。（左）早期GIST中CDK1 不表達(dá)，腫瘤細(xì)胞的增殖能力有限；（右）晚期GIST中CDK1高表達(dá)，激酶CDK1結(jié)合其底物AKT并磷酸化473位絲氨酸和308位酪氨酸，從而促進(jìn)GIST的增殖和進(jìn)展。
文章鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/15/0008-5472.CAN-20-3580
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