2022年11月10日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究團(tuán)隊(duì)在學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology正式發(fā)表了題為“Aberrant elevation of FTO levels promotes liver steatosis by decreasing the m6A methylation and increasing the stability of SREBF1 and ChREBP mRNAs”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了脂肪量和肥胖相關(guān)(fat mass and obesity-associated,FTO)基因在胰島素調(diào)節(jié)的肝臟脂肪生成和NAFLD發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵機(jī)制。肝臟FTO能去甲基化并穩(wěn)定SREBF1和ChREBP的mRNA，從而上調(diào)負(fù)責(zé)肝臟脂肪生成的關(guān)鍵脂肪生成酶的表達(dá)水平，導(dǎo)致出現(xiàn)肝臟脂肪變性。此外，胰島素可誘導(dǎo)肝臟FTO的表達(dá)，F(xiàn)TO介導(dǎo)胰島素的部分脂肪生成作用。最后，抑制FTO可以減少肝臟脂肪生成和TG積累，暗示FTO可以作為治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)。
NAFLD已成為最常見(jiàn)的慢性肝病，發(fā)病率高于T2DM和肥胖癥。它也是全球肝臟相關(guān)死亡率中增長(zhǎng)最快的因素，目前還沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的藥物。NAFLD的標(biāo)志是肝TG積累。一系列研究表明，增加TG產(chǎn)生（脂肪酸攝取和DNL）而不是減少動(dòng)員（脂肪酸氧化和VLDL輸出)是NAFLD發(fā)展的主要機(jī)制，其中DNL可能是NAFLD發(fā)病的重要驅(qū)動(dòng)因素。許多DNL酶，如ACLY、ACC1、FASN和SCD1，受關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(SREBP1c和ChREBP)的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)。
N6-甲基腺苷(m6A)是最豐富的表觀遺傳修飾，至少分布在四分之一的哺乳動(dòng)物mRNA中，在各種生理病理過(guò)程中調(diào)控mRNA代謝。m6A修飾是由一組名為甲基轉(zhuǎn)移酶(Writer)和去甲基酶(Eraser)的酶動(dòng)態(tài)控制的。m6A修飾可以被甲基閱讀蛋白(Reader)識(shí)別。FTO是通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒定的肥胖易感基因，有研究發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物和NAFLD患者的脂肪肝中FTO表達(dá)水平增加。盡管知道FTO參與調(diào)節(jié)肝臟脂肪生成，但FTO在肝臟脂肪生成中的生理病理作用尚不完全清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)，小鼠非酒精性脂肪肝中，總RNA m6A甲基化減少，并伴隨著FTO表達(dá)的增加。肝臟過(guò)表達(dá)FTO在體內(nèi)和體外均能促進(jìn)脂肪變性。在肝細(xì)胞中，F(xiàn)TO過(guò)表達(dá)能特異性地上調(diào)負(fù)責(zé)脂肪生成的基因，但不影響參與脂肪酸攝取/氧化或脂蛋白輸出的基因。從機(jī)制上講，F(xiàn)TO可以通過(guò)m6A去甲基化來(lái)穩(wěn)定SREBF1和ChREBP的mRNA，從而導(dǎo)致其蛋白質(zhì)水平增加。胰島素治療在體內(nèi)和體外均可增加FTO表達(dá)。抑制FTO的去甲基化酶活性可以降低SREBF1、ChREBP以及脂肪生成基因的表達(dá)，從而改善小鼠脂肪肝中TG的積累。該研究發(fā)現(xiàn)了“胰島素/FTO/SREBP1c/ChREBP/脂肪生成”信號(hào)通路，鞏固了FTO是NAFLD重要貢獻(xiàn)者的結(jié)論。FTO通過(guò)去甲基酶活性，在肝臟脂肪代謝中增加了一層動(dòng)態(tài)的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。靶向肝臟FTO作為治療NAFLD的策略，在未來(lái)值得進(jìn)一步探討。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生唐志立為該論文的第一作者，應(yīng)浩研究員、博士研究生李卓陽(yáng)和復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院蔣晶晶博士為本文的通訊作者。該研究得到了科技部及基金委項(xiàng)目的支持，同時(shí)也得到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖注 FTO信號(hào)通路示意圖
注：胰島素刺激肝細(xì)胞后，FTO的表達(dá)增加。FTO可以通過(guò)m6A去甲基化來(lái)穩(wěn)定SREBF1和ChREBP的mRNA，從而導(dǎo)致其蛋白質(zhì)水平增加，最終促進(jìn)了肝臟脂肪生成，導(dǎo)致肝臟脂肪變性。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/jmcb/mjac061
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