10月31日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism在線發(fā)表了題為“PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescence cells promotes cancer malignancy”的研究論文。該研究揭示了衰老相關(guān)分泌表型(SASP)廣譜表達(dá)的同時(shí)一種關(guān)鍵代謝因子-丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)在衰老細(xì)胞中顯著上調(diào)，后者可以介導(dǎo)衰老細(xì)胞代謝重編程并使其呈現(xiàn)一種葡萄糖高分解代謝的特性。相關(guān)工作系統(tǒng)解析了細(xì)胞衰老、乳酸生成、器官退行和增齡相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)，并開創(chuàng)了相應(yīng)的干預(yù)策略。
在深度分析衰老細(xì)胞的表達(dá)特征和代謝活性時(shí)，研究組注意到與葡萄糖分解代謝有關(guān)的蛋白酶PDK4在細(xì)胞衰老過程中顯著上調(diào)，并且在不同類型衰老細(xì)胞中均有出現(xiàn)。在表達(dá)規(guī)律上，PDK4跟大多數(shù)SASP因子幾乎同步上調(diào)，此后基本維持在一個(gè)平臺(tái)期，并且在基質(zhì)細(xì)胞中的幅度顯著高于癌細(xì)胞。在對(duì)前列腺癌和乳腺癌臨床樣本進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)化療后階段癌癥患者病灶中PDK4的表達(dá)水平同組織中的細(xì)胞衰老程度直接相關(guān)，并跟療后階段癌癥患者的生存期之間負(fù)相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，PDK4在衰老細(xì)胞群中的表達(dá)可能具有重要的病理意義。
研究人員進(jìn)而發(fā)現(xiàn)與增殖細(xì)胞相比，衰老細(xì)胞的糖酵解強(qiáng)度和TCA循環(huán)活性均發(fā)生了深刻變化。與葡萄糖酵解密切相關(guān)的代謝物如DHAP、GAP和3-PG的產(chǎn)量均有上升，后兩者的變化表明衰老細(xì)胞能進(jìn)一步利用一些中間代謝物，如檸檬酸、 -酮戊二酸、谷氨酸、琥珀酸、富馬酸和蘋果酸。一些酵解支路和TCA循環(huán)相關(guān)的基因，如GLUT1、MCT4、HIF1 、PGK1、PGI和CS普遍在衰老細(xì)胞中上調(diào)表達(dá)。在基于荷瘤小鼠的預(yù)臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞的存在加速了腫瘤進(jìn)展，但敲除PDK4之后這一趨勢(shì)則被明顯抑制。盡管PDK4特異性抑制劑PDK4-IN的單獨(dú)治療沒有產(chǎn)生明顯益處，但化療藥物MIT治療則導(dǎo)致腫瘤顯著縮小。當(dāng)PDK4-IN與MIT聯(lián)合使用時(shí)，研究人員觀察到腫瘤進(jìn)一步縮??；與安慰劑組相比，腫瘤體積總體降低了75.1%。組織學(xué)分析表明，接受MIT治療的小鼠腫瘤組織中SA- -GAL陽性水平升高，但PDK4-IN給藥則導(dǎo)致SA- -GAL陽性率降低，暗示PDK4可能會(huì)促進(jìn)化療條件下動(dòng)物體內(nèi)衰老進(jìn)程。
研究人員隨后選擇在治療開始后的第7天從體內(nèi)解剖腫瘤，而這是耐藥性克隆出現(xiàn)之前的一個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)。與安慰劑組相比，MIT本身導(dǎo)致癌細(xì)胞顯著的DNA損傷和凋亡。雖然PDK4-IN單獨(dú)用藥既不能引起典型的DDR，也不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但與MIT聯(lián)合使用則對(duì)提高這些指標(biāo)有顯著效果。在MIT給藥后，典型的凋亡指標(biāo)尤其caspase 3自裂解增加，而PDK4-IN與MIT聯(lián)用則進(jìn)一步增強(qiáng)了這一趨勢(shì)。將PDK4靶向藥物與經(jīng)典化療相結(jié)合可增強(qiáng)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，而不會(huì)引起嚴(yán)重的全身性細(xì)胞毒效應(yīng)，肝腎等主要器官功能未受影響，說明這一組合方案的可行性和安全性，具有將來向臨床轉(zhuǎn)化的良好前景。
圖注： 衰老細(xì)胞PDK4介導(dǎo)的代謝重編程和乳酸富集型微環(huán)境對(duì)于癌癥等增齡性疾病的影響
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生竇雪峰、濱州醫(yī)學(xué)院教授付強(qiáng)以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科龍啟來博士為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員、華東理工大學(xué)藥學(xué)院趙玉政教授為共同通訊作者。該工作得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、上海市科委以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
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